Met磷酸化Fis1促進線粒體分裂和肝細胞癌轉移
MET酪氨酸激酶是一種肝細胞生長因子(HGF)受體，在腫瘤生長、轉移和耐藥中起重要作用。線粒體是高度動態的，處于分裂和融合狀態，以維持一個功能正常的線粒體網絡。線粒體動力學失調與許多癌癥的進展和轉移有關。
MET在結構和功能上與EGFR有許多相似之處。兩者都是蛋白酪氨酸激酶受體，在生理條件下都能促進細胞增殖和組織更新。在對EGFR抑制劑或抗體有耐藥性的晚期非小細胞肺癌中，Met的過度表達和激活已被頻繁報道。因此，Met可能在腫瘤耐藥和轉移中起重要作用，而不是EGFR。
作者發現Met可以直接定位于線粒體，并通過激酶活性調節線粒體分裂。HGF刺激促進線粒體分裂，Met抑制劑處理顯著抑制線粒體分裂。其侵襲和遷移能力與Met激酶調控的線粒體分裂相一致，因為敲除Fis1導致線粒體分裂受阻，細胞侵襲和遷移受到HGF刺激的促進。
FIS1是線粒體外膜上一個重要的募集蛋白。有趣的是，在某些情況下，真核細胞中的線粒體分裂并不需要Fis1，而且Fis1基因敲除的細胞可以在線粒體形態沒有明顯變化的情況下進行復制和增殖。根據這些發現，作者發現在靜態條件下，FIS1在介導線粒體分裂中的作用可能會被其他成分所替代，但在某些情況下，如高能量需求的腫瘤細胞遷移或侵襲時，FIS1可以被激活，并強烈地促進線粒體分裂，以滿足特殊的能量需求。
據報道，HGF/c-Met信號通過激活其下游效應成分參與腫瘤轉移。該研究進一步完善了Met在腫瘤轉移中的下游調控網絡。傷口愈合實驗顯示，通過敲除Fis1幾乎阻斷了HGF誘導的增強細胞遷移，在裸鼠肺轉移模型中，Met介導的Fis1 pY38是轉移灶形成的必要條件，揭示了Fis1通路在Met介導的細胞轉移中不可替代的作用。
肝細胞生長因子刺激蛋氨酸的線粒體定位
在本研究中，作者證實了線粒體分裂在肝癌轉移中是不可或缺的。在HCC的微環境中，HGF通過激活Met激酶直接作用于線粒體分裂，在癌細胞的遷移和侵襲中發揮關鍵作用。本研究為甲硫氨酸靶向抑制劑在肝癌臨床試驗中的應用提供了理論依據。作者發現Fis1是Met激酶調控的一個新的重要下游靶點。
作者首次闡明了Met在調節轉移性肝癌細胞Fis1的Y38磷酸化中的生物學意義，為肝癌患者的復發和預后提供了新的預測指標。此外，作者提供了一種新的治療策略，通過單獨阻斷線粒體分裂或聯合應用蛋氨酸激酶抑制劑來預防肝癌的轉移。
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