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專欄」多黏菌素和氨基糖苷類抗菌藥物的治療藥物監測

SCIEX

2021.10.21

導讀

SCIEX的“臨床質譜先鋒應用專欄”，將持續為大家帶來創新的具有開拓性的質譜臨床應用資訊，讓質譜更好更多的為臨床服務。

本期內容：復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所利用質譜技術進行多種抗耐藥菌藥物TDM

多黏菌素和氨基糖苷類抗菌藥物推薦進行治療藥物監測（TDM）

近年來細菌耐藥日益嚴重，碳青霉烯類耐藥革蘭氏陰性菌（CRO）的產生使得人類社會面臨極大的挑戰，由CRO導致的感染病死率可高達30%以上，對人類生命和健康造成嚴重威脅。多黏菌素和氨基糖苷類抗菌藥物對CRO有良好的殺菌作用，是治療CRO感染的重要治療藥物，國內外指南推薦這兩類藥物均可聯合其他藥物用于耐藥革蘭氏陰性菌引起的嚴重感染。但這兩類藥物的治療窗窄，患者間的藥代動力學個體差異大，易發生腎毒性等不良反應。在國外，由于有相關的試劑盒，氨基糖苷類藥物自上世紀70年代起就在臨床常規開展藥物濃度監測了，而國內由于檢測方法的限制尚未很好開展；近年來，隨著多黏菌素類藥物在臨床的重新應用，國內外多黏菌素類藥物的臨床用藥指南均提出多黏菌素類藥物的臨床使用需要進行治療藥物監測（TDM），以實現患者的個體化精準用藥，從而提高藥物的有效性和安全性。

專家共識推薦使用液相色譜-串聯質譜(LC-MS/MS)技術進行TDM

LC-MS/MS技術因以下突出的優勢在TDM中應用越來越廣泛：

1. 應用范圍廣

對于大多數藥物，均可采用LC-MS/MS進行監測；

2. 標準化分析

同時對多組分進行定量檢測，尤其是在聯合用藥時可以同時監測多種藥物及其代謝物；

3. 特異性強：

檢測結果不存在結構相似物的干擾，避免原藥和代謝物等的交叉干擾；

4. 檢測靈敏度高

檢測級別達pg/mL，且低值結果穩定。

為指導和規范醫療機構和醫療咨詢機構開展TDM，保證TDM的科學性、倫理性和合法性，使患者最大程度獲益， 2019年和2021年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會從專業技術角度經過學術討論，就TDM工作規范制定了共識：《治療藥物監測工作規范專家共識（2019版）》，此共識中提到“從藥物專屬上推薦采用液相色譜質譜聯用技術和高效液相色譜技術”；針對色譜技術應用的管理，制定了《色譜技術用于治療藥物監測治療保證的專家共識（2021版）》，旨在對基于色譜技術開展TDM進行質量保證。

多黏菌素和氨基糖苷類藥物為水溶性藥物（結構和方法見下表），藥物極性大，目前國內尚無取得臨床注冊證的商用檢測試劑盒。多黏菌素類藥物（包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸鈉和硫酸黏菌素）是含有三十多種種成分的發酵類抗生素，氨基糖苷類藥物紫外吸收弱，需要進行衍生化，傳統的高效液相色譜-紫外法均無法滿足TDM檢測的要求，推薦采用LC-MS/MS法。

復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所利用質譜技術進行多種抗感染藥物的TDM

復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所成立于1963年，主要開展感染性疾病的診斷與治療、抗感染藥物的臨床藥理、臨床評價和細菌耐藥性防治研究，承擔并完成多項國家科技部“重大新藥創制專項”、國家重點研發計劃、國家自然科學基金重大項目并獲得國家級、部委級成果獎20余項。長期堅持感染病診治與臨床微生物學和臨床藥理學交叉融合的學科發展方向，經過近60年的傳承和快速發展，已然成為感染性疾病（細菌和真菌）診治業內翹楚，得到了患者的廣泛好評，并為促進我國感染性疾病的診斷和抗微生物化療水平的不斷提高作出了顯著成績和杰出的貢獻。

復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所為國內最早開展抗感染藥物監測的單位之一，早在上世紀八十年代即開展了慶大霉素、氯霉素、萬古霉素等藥物的TDM。自2004年起開展液相色譜串聯質譜技術，應用于抗菌新藥的I期臨床研究。為滿足臨床耐藥菌感染的防治和個體化用藥的需求，近年來采用液相色譜串聯質譜、液相色譜技術建立了數十種抗細菌藥物，抗真菌藥物的血藥濃度檢測方法，包括硫酸多黏菌素B、硫酸黏菌素、多黏菌素E甲磺酸鈉、阿米卡星、伏立康唑、泊沙康唑、利奈唑胺、替考拉寧、萬古霉素、去甲萬古霉素、亞胺培南等藥物，已完成方法驗證和實驗室評估并正式開展臨床樣本檢測，其中，多黏菌素、氨基糖苷類藥物濃度檢測的液相色譜串聯質譜技術已通過上海醫學會的首家新技術評審。復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所的臨床藥理室和臨床微生物室從2011年開始建立ISO 17025的質量管理體系， 2013年通過中國合格評定國家認可委員會（CNAS）的檢測實驗室認可，之后每2年通過復評審和監督評審，建立了符合國際規范的嚴格的實驗室管理、室內質控、質量監控制度和標準操作規范，對TDM技術的開展進行日常監控，確保測定結果的準確性。