《中國(guó)藥典》三部--生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制
生物制品是采用生物技術(shù)制備而成的具有活性的藥品,其生產(chǎn)工藝復(fù)雜且易受多種因素影響;生產(chǎn)過程中使用的各種材料來源復(fù)雜,可能引入外源因子或毒性化學(xué)材料;制品組成成分復(fù)雜且一般不能進(jìn)行終端滅菌,制品的質(zhì)量控制僅靠成品檢定難以保證其安全性和有效性。因此,對(duì)生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制,是降低制品中外源因子或有毒雜質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn),保證生物制品安全有效的必要措施。
?本通則是對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)在生物制品生產(chǎn)過程中使用的原材料和輔料質(zhì)量控制的通用性要求。
?一、生物制品生產(chǎn)用原材料
?生物制品生產(chǎn)用原材料系指生物制品生產(chǎn)過程中使用的所有生物原材料和化學(xué)原材料。本通則所述原材料不包括用于生物制品生產(chǎn)的起始原材料(如細(xì)胞基質(zhì)、菌毒種、生產(chǎn)用人血漿和動(dòng)物免疫血清等)。
?1. 分類
?按照來源可將生物制品生產(chǎn)用原材料分為兩大類:一類為生物原材料,主要包括來源于微生物,人和動(dòng)物細(xì)胞、組織、體液成分,以及采用重組技術(shù)或生物合成技術(shù)生產(chǎn)的生物原材料等;另一類為化學(xué)原材料,包括無機(jī)和有機(jī)化學(xué)材料。
?2. 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)及用于生產(chǎn)的質(zhì)量控制要求
?根據(jù)原材料的來源、生產(chǎn)以及對(duì)生物制品潛在的毒性和外源因子污染風(fēng)險(xiǎn)等將生物制品生產(chǎn)用原材料按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別從低到高分為以下四級(jí),不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)生物制品生產(chǎn)用原材料至少應(yīng)進(jìn)行的質(zhì)量控制要求見表1。
?[1] ? 對(duì)于不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別原材料的質(zhì)量控制,應(yīng)充分考慮來源于動(dòng)物(或人)的生物原材料可能帶來的外源因子污染的安全性風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用毒性較大的化學(xué)原材料,有機(jī)溶劑的使用應(yīng)符合本版藥典通則“殘留溶劑測(cè)定法”的相關(guān)要求。
?第1級(jí)為較低風(fēng)險(xiǎn)的原材料。這類原材料為已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑,如人血白蛋白、各種氨基酸、抗生素注射劑等。
?第2級(jí)為低風(fēng)險(xiǎn)的原材料。這類原材料為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)并按照中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)的用于生物制品培養(yǎng)基成分以及提取、純化、滅活等過程的化學(xué)原料藥和藥用級(jí)非動(dòng)物來源的蛋白水解酶等。
?第3級(jí)為中等風(fēng)險(xiǎn)的原材料。這類原材料非藥用,包括生物制品生產(chǎn)用培養(yǎng)基成分、非動(dòng)物來源蛋白水解酶、用于靶向純化的單克隆抗體,以及用于生物制品提取、純化、滅活的化學(xué)試劑等。這類生物制品原材料的質(zhì)量控制要求應(yīng)高于前兩個(gè)等級(jí)的原材料,為使其符合生產(chǎn)用原材料的要求,使用時(shí)可能需進(jìn)一步加工、純化處理或增加病毒滅活和(或)去除步驟等。
?第4級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的原材料。這類原材料主要包括已知具有生物作用機(jī)制的毒性化學(xué)物質(zhì),如甲氨蝶呤、霍亂毒素、金黃色葡萄菌素孔道溶血素、金黃色葡萄菌素腸毒素A和B以及中毒性休克綜合征毒素,以及大部分成分復(fù)雜的動(dòng)物源性組織和體液,如用于細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基中的成分牛血清、用于細(xì)胞消化或蛋白質(zhì)水解的動(dòng)物來源的酶以及用于選擇或去除免疫靶向性成分的腹水來源的抗體或蛋白質(zhì)。這類原材料用于生物制品生產(chǎn)前,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的全面質(zhì)量檢定,或需要采取進(jìn)一步的處理措施,包括:(1)改進(jìn)原材料的生產(chǎn)工藝;(2)對(duì)原材料進(jìn)行處理,以滅活或去除外源因子、致病物質(zhì)或特定的污染物(如動(dòng)物病毒、朊蛋白等)。
?對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的原材料,應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評(píng)價(jià)使用這些原材料的必要性,并尋找其他替代物或替代來源。
?3. 殘留物的去除及限度要求
?生產(chǎn)用原材料在生物制品中的殘留物可能因其直接的毒性反應(yīng)、外源因子污染或有害的免疫應(yīng)答,引發(fā)受者產(chǎn)生不良反應(yīng)或影響產(chǎn)品效力。生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能采用經(jīng)去除和(或)滅活外源因子的生物原材料,或采取相應(yīng)措施對(duì)這些原材料中可能存在的外源因子、致病物質(zhì)或與該材料相關(guān)的特定污染物予以去除和(或)滅活,去除和(或)滅活工藝應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)通過驗(yàn)證結(jié)果評(píng)價(jià)生產(chǎn)工藝對(duì)已知毒性原材料去除的一致性,或采用批放行檢測(cè),以證實(shí)所去除的毒性原材料已達(dá)到安全水平,殘留有機(jī)溶劑應(yīng)符合本版藥典“殘留溶劑測(cè)定法”的相關(guān)要求。
?二、生物制品生產(chǎn)用輔料
?生物制品生產(chǎn)用輔料系指生物制品配方中所使用的輔助材料,如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。生物制品生產(chǎn)用輔料的使用應(yīng)經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn),并符合國(guó)家相關(guān)技術(shù)要求和管理規(guī)范。
?1. 生物制品生產(chǎn)用常用輔料及分類
?根據(jù)用途,生物制品生產(chǎn)用常用輔料包括以下幾類。
?佐劑:是與一種疫苗抗原結(jié)合以增強(qiáng)[如加強(qiáng)、加快、延長(zhǎng)和(或)可能的定向]其特異性免疫反應(yīng)和疫苗臨床效果的一種或多種成分混合的物質(zhì)。
?穩(wěn)定劑或保護(hù)劑:用于穩(wěn)定或保護(hù)生物制品有效成分、防止其降解或失去活性的物質(zhì)。
?抑菌劑:用于抑制微生物生長(zhǎng)、防止微生物污染的物質(zhì)。
?賦形劑:用于凍干制品中使藥品成型、起支架作用的物質(zhì)。
?助溶劑:用于增加藥品溶解性的物質(zhì)。
?矯味劑:用于改善口服藥品口感的物質(zhì)。
?稀釋劑、緩沖劑:用于溶解、稀釋制品,調(diào)整制品酸堿度的溶劑,如注射用水、氯化鈉注射液、磷酸鹽緩沖生理氯化鈉溶液(PBS)等。
?2. 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)及用于生產(chǎn)的質(zhì)量控制要求
?根據(jù)輔料的來源、生產(chǎn)以及對(duì)生物制品潛在的毒性和安全性的影響等,將輔料按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從低到高分為四級(jí),不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)生物制品生產(chǎn)用輔料至少應(yīng)進(jìn)行的質(zhì)量控制要求見表2。
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[2] ?生物制品生產(chǎn)企業(yè)用于生物制品注射劑生產(chǎn)的藥用輔料,其全檢的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除理化、含量/活性等項(xiàng)目外,應(yīng)包括常規(guī)的安全性檢查,如微生物限度或無菌檢查、熱原和(或)細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、異常毒性檢查等。
?第1級(jí)為較低風(fēng)險(xiǎn)的輔料。這類輔料是已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑,如人血白蛋白、肝素鈉和氯化鈉注射液等。
?第2級(jí)為低風(fēng)險(xiǎn)的輔料。這類輔料為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、取得國(guó)家藥品批準(zhǔn)文號(hào)并按照中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》生產(chǎn)的化學(xué)原料藥,如各種無機(jī)和有機(jī)化學(xué)原料藥。
?第3級(jí)為中等風(fēng)險(xiǎn)的輔料。這類輔料是按照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)范生產(chǎn),取得國(guó)家藥用輔料批準(zhǔn)文號(hào),或按照國(guó)家備案管理的非動(dòng)物源性藥用輔料。如用作稀釋劑、緩沖劑配制的各種化學(xué)材料,用作保護(hù)劑/穩(wěn)定劑的各種糖類,用作抑菌劑的硫柳汞及軟膏基質(zhì)的單、雙硬脂酸甘油酯等。其質(zhì)量控制要求應(yīng)高于前兩個(gè)等級(jí)的材料。
?第4級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的輔料。這類輔料包括除上述1～3級(jí)以外的其他輔料,如用作疫苗賦形劑的動(dòng)物來源的明膠等。非化學(xué)原料藥或非藥用輔料用作生物制品輔料、非注射用的化學(xué)原料藥或藥用輔料用作生物制品注射劑輔料時(shí),應(yīng)按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)第4級(jí)的輔料進(jìn)行質(zhì)量控制。這類輔料用于生物制品生產(chǎn)前,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的全面質(zhì)量檢定,必要時(shí)應(yīng)采取進(jìn)一步的處理措施,包括:(1)改進(jìn)輔料的生產(chǎn)工藝;(2)對(duì)輔料進(jìn)行處理,提高輔料純度,滅活和(或)去除外源因子、致病物質(zhì)或特定污染物(如動(dòng)物病毒、朊蛋白等)。
?同時(shí)存在幾種風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的同一種輔料,應(yīng)根據(jù)生物制品產(chǎn)品特性和生產(chǎn)工藝特性選用風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)低的輔料。
?對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的輔料,應(yīng)在產(chǎn)品研發(fā)的早期評(píng)價(jià)使用這些輔料的必要性,并尋找其他替代物或替代來源。
?3. 輔料限度的控制
?應(yīng)根據(jù)生物制品制劑工藝和產(chǎn)品的安全性、有效性研究結(jié)果,以發(fā)揮有效作用的最小加量確定制劑配方中輔料的加量。具有明確功能且可采用適宜方法進(jìn)行性能測(cè)試的輔料,還應(yīng)結(jié)合輔料性能測(cè)試結(jié)果綜合考慮配方中輔料的加量,如抑菌劑抑菌效力檢查、疫苗佐劑抗原吸附效果檢測(cè)等。
?具有毒副作用或特定功能的輔料以及其他需要在生物制品中控制含量的輔料,應(yīng)在成品檢定或適宜的中間產(chǎn)物階段設(shè)定輔料含量檢查項(xiàng)并規(guī)定限度要求。
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