2020版《中國(guó)藥典》三部--生物制品分包裝及貯運(yùn)管理
本通則是對(duì)生物制品生產(chǎn)過程中分批、分裝與凍干、包裝、貯藏與運(yùn)輸?shù)耐ㄓ靡蟆３碛幸?guī)定外，均應(yīng)符合本通則要求。
—、分批
批號(hào)系用以區(qū)分和識(shí)別產(chǎn)品批的標(biāo)志，以避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。生物制品的批號(hào)應(yīng)由質(zhì)量管理部門審定。
（一）批號(hào)和亞批號(hào)的編制
1. 批號(hào)的編碼順序?yàn)椤澳?月 年流水號(hào)”。年號(hào)應(yīng)寫公歷年號(hào)4位數(shù)，月份寫2位數(shù)。年流水號(hào)可按生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)某制品批數(shù)編2位或3位數(shù)。某些制品還可加英文字母或中文，以表示某特定含義。
2. 亞批號(hào)的編碼順序?yàn)椤芭?hào)-數(shù)字序號(hào)”。如某制品批號(hào)為200801001，其亞批號(hào)應(yīng)表示為200801001-1，200801001-2，……。
3. 同一批號(hào)的制品，應(yīng)來(lái)源一致、質(zhì)量均一，按規(guī)定要求抽樣檢驗(yàn)后，能對(duì)整批制品作出評(píng)定。
（二）批、亞批及批號(hào)確定的原則
1. 成品批號(hào)應(yīng)在半成品配制后確定，半成品配制日期即為生產(chǎn)日期。非同次配制、混合、稀釋、過濾、分裝的半成品不得作為一批。
2. 制品的批及亞批編制應(yīng)使整個(gè)工藝過程清晰并可追溯，以最大限度保證每批制品被加工處理的過程是一致的，并且是均質(zhì)的。
3. 單一批號(hào)的亞批編制應(yīng)僅限于以下允許制定亞批的一種情況：
（1）半成品配制后，在分裝至終容器之前，如需分裝至中間容器，應(yīng)按中間容器劃分為不同批或亞批；
（2）半成品配制后，如采用不同濾器過濾，應(yīng)按濾器劃分為不同批或亞批；
（3）半成品配制后直接分裝至終容器時(shí)，如采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝，應(yīng)按分裝機(jī)劃分為不同批或亞批；
?。?）半成品配制后經(jīng)同一臺(tái)分裝機(jī)分裝至終容器，采用不同滅菌或滅活設(shè)備進(jìn)行滅菌或滅活操作、不同凍干機(jī)進(jìn)行凍干，應(yīng)按凍干機(jī)劃分為不同亞批；同一亞批制品分裝、凍干后，如存在進(jìn)一步的工藝處理步驟（例如，血液制品分裝或凍干后采用熱處理進(jìn)行病毒滅活），應(yīng)基于該工藝對(duì)制品質(zhì)量的影響，對(duì)每個(gè)處理單元的制品設(shè)置相應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目。
4. 同一制品的批號(hào)不得重復(fù)；同一制品不同規(guī)格不應(yīng)采用同一批號(hào)。
二、分裝與凍干
本通則僅適用于生物制品的注射劑，其他劑型按“制劑通則”（通則0102）中有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
除另有規(guī)定外，待分裝、凍干（全稱冷凍干燥）的半成品，須經(jīng)質(zhì)量管理部門確認(rèn)或批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行分裝或分裝凍干。
（一）分裝、凍干用容器及用具
1. 用于分裝、凍干制品的最終容器，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國(guó)家藥品包裝用材料和容器管理的相關(guān)要求。應(yīng)依據(jù)制品特性、包材相容性等選擇適合的內(nèi)包材。
2. 分裝容器及用具的清潔、滅菌處理工藝應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并確保達(dá)到清潔、滅菌效果。
3. 接觸不同制品的分裝容器與用具應(yīng)分別清洗?？寡孱愔破?、血液制品、卡介苗、結(jié)核菌素等分裝容器與用具必須專用。
?。ǘ┓盅b、凍干車間及設(shè)施
1. 分裝、凍干車間及設(shè)施應(yīng)符合中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
2. 分裝、凍干設(shè)備的規(guī)格和相關(guān)技術(shù)參數(shù)應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝的要求，設(shè)備表面便于清潔消毒，與制品直接接觸部件便于拆卸、清潔、滅菌和再利用。
3. 以下情況不得使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施進(jìn)行分裝、凍干：
?。?）預(yù)防類生物制品與治療類生物制品；
?。?）不同給藥途徑的疫苗；
（3）減毒活疫苗與滅活疫苗；
（4）病毒去除和（或）滅活處理前后的血液制品。
4. 不同品種及規(guī)格制品交替使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施時(shí)應(yīng)進(jìn)行共線使用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔效果應(yīng)定期驗(yàn)證。
?。ㄈ┓盅b、凍干人員
1. 直接參加分裝、凍干的人員，每年至少應(yīng)做1次健康檢查。凡患有活動(dòng)性結(jié)核、病毒性肝炎或其他可能污染制品的傳染病患者，不得參加分裝、凍干工作。
2. 從事分裝、凍干的操作人員應(yīng)經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)，考核合格后上崗；每次進(jìn)入分裝、凍干生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)嚴(yán)格限定數(shù)量。
?。ㄋ模┐盅b半成品的規(guī)定
1. 半成品自配制完成至分裝的放置時(shí)間應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，除另有規(guī)定外，一般應(yīng)不超過規(guī)定的檢定時(shí)間。
2. 待分裝制品的標(biāo)識(shí)必須完整、明確，標(biāo)識(shí)內(nèi)容至少應(yīng)包括品名、批號(hào)、配制時(shí)間、最晚分裝時(shí)間及分裝時(shí)限。
3. 存放待分裝制品的容器應(yīng)密封且無(wú)破損，存放和轉(zhuǎn)移過程應(yīng)采取嚴(yán)密的防污染措施。
（五）分裝要求
1. 分裝設(shè)備、除菌過濾系統(tǒng)和無(wú)菌分裝工藝應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證；除菌過濾系統(tǒng)在每次使用前應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試。
2. 分裝前應(yīng)加強(qiáng)核對(duì)，防止錯(cuò)批或混批。分裝規(guī)格或制品顏色相同而品名不同的制品不得在同室同時(shí)分裝。
3. 分裝過程應(yīng)嚴(yán)格按照無(wú)菌操作的要求進(jìn)行，應(yīng)進(jìn)行全過程的微生物和懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并符合要求。
4. 除另有規(guī)定外，制品應(yīng)盡量采用原容器直接分裝。同一容器的制品，應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，規(guī)定灌裝時(shí)限，灌裝時(shí)長(zhǎng)超過24小時(shí)，應(yīng)具有充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估論證和依據(jù)的支持。
5. 液體制品分裝后立即密封，凍干制品分裝后應(yīng)立即進(jìn)入凍干工藝過程。除另有規(guī)定外，應(yīng)采取減壓法或其他適宜的方法進(jìn)行容器密閉性檢查。用減壓法時(shí)，應(yīng)避免將安瓿泡入液體中。經(jīng)熔封的制品應(yīng)逐瓶進(jìn)行容器密封性檢查，其他包裝容器的密封性應(yīng)進(jìn)行抽樣檢查。
6. 活疫苗及其他對(duì)溫度敏感的制品，在分裝過程中制品的溫度應(yīng)根據(jù)相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察結(jié)果確定，最高不得超過25℃。除另有規(guī)定外，分裝后的制品應(yīng)盡快移入2~8℃環(huán)境貯存。
7. 混懸狀制品或含有吸附劑的制品，在分裝過程中應(yīng)保持混合均勻。
8. 制品實(shí)際分裝量
（1）瓶裝液體制品的實(shí)際裝量應(yīng)多于標(biāo)簽標(biāo)示量，應(yīng)根據(jù)所選用最終容器的尺寸，以及待分裝制品溶液黏度的不同，適度補(bǔ)加裝量，以保證每瓶的抽出量不低于標(biāo)簽上所標(biāo)示的數(shù)量。如，分裝100ml者可補(bǔ)加4.0ml；分裝50ml者可補(bǔ)加1.0ml；分裝20ml者可補(bǔ)加0.60ml；分裝10ml者可補(bǔ)加0.50ml；分裝5ml者可補(bǔ)加0.30ml；分裝2ml者可補(bǔ)加0.15ml；分裝1ml者可補(bǔ)加0.10ml；分裝0.5ml者可補(bǔ)加0.10ml。
（2）預(yù)裝式注射器制品的實(shí)際裝量應(yīng)不低于標(biāo)示量。
（六）凍干要求
1. 應(yīng)根據(jù)制品的不同特性研究確定凍干工藝。凍干設(shè)備及工藝應(yīng)按實(shí)際凍干批量進(jìn)行驗(yàn)證。凍干過程應(yīng)有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄。凍干全過程應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作。
2. 真空封口者應(yīng)在成品檢定中測(cè)定真空度。充氮封口應(yīng)充足氮量，氮?dú)鈽?biāo)示純度應(yīng)不低于99.99%。
（七）分裝、凍干標(biāo)識(shí)和記錄
1. 分裝、凍干后之制品應(yīng)有標(biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括制品名稱、批號(hào)、規(guī)格、數(shù)量、分裝或凍干日期等。
2. 分裝記錄應(yīng)包括分裝器具和過濾系統(tǒng)的滅菌處理記錄及過濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試結(jié)果等。
（八）抽樣、檢定
1. 成品應(yīng)每批抽樣進(jìn)行全檢，如分亞批，應(yīng)根據(jù)亞批編制的情況確定各亞批需分別進(jìn)行檢測(cè)的項(xiàng)目。
2. 抽樣應(yīng)具有代表性，應(yīng)在分裝過程的前、中、后階段或從凍干柜不同板層進(jìn)行抽樣；分裝過程中如發(fā)生可能影響制品質(zhì)量的偏差時(shí)，抽樣還應(yīng)包括對(duì)發(fā)生上述偏差的適當(dāng)階段抽取的樣品。
3. 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況，成品檢定部分項(xiàng)目可在貼簽或包裝前抽樣進(jìn)行檢定。
三、包裝
生物制品包裝涉及的說(shuō)明書及標(biāo)簽管理應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門的相關(guān)規(guī)定。
?。ㄒ唬┌b車間要求
1. 包裝車間的設(shè)施及包裝材料應(yīng)符合中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。包裝車間應(yīng)干凈整潔，環(huán)境溫度應(yīng)不高于25℃。如制品貯存溫度與包裝環(huán)境溫度不一致，應(yīng)通過驗(yàn)證確定包裝時(shí)限。
2. 同一車間有數(shù)條包裝生產(chǎn)線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，各包裝線之間應(yīng)有隔離設(shè)施。外觀相似的制品不得在相鄰的包裝線上包裝。每條包裝線均應(yīng)標(biāo)明正在包裝的制品名稱及批號(hào)。
?。ǘ粢暀z查（以下簡(jiǎn)稱燈檢）
1. 除另有規(guī)定外，熔封后的安瓿或密封的分裝容器應(yīng)進(jìn)行容器密封性檢查。
2. 制品在包裝前應(yīng)按照各論中的要求進(jìn)行外觀檢查，制品燈檢應(yīng)符合以下要求。
?。?）人工燈檢
?、贌魴z應(yīng)采用日光燈（光照度應(yīng)為1000~3000lx），其背景和光照度按制品的性狀調(diào)整；
②燈檢人員的視力應(yīng)每半年檢查一次，視力應(yīng)在4.9或4.9以上，矯正視力應(yīng)在5.0或5.0以上，無(wú)色盲；
③凡制品顏色或澄明度異常、有異物或有搖不散的凝塊、有結(jié)晶析出、封口不嚴(yán)、有黑頭或裂紋等應(yīng)全部剔除，有專門規(guī)定者應(yīng)按相關(guān)各論執(zhí)行。
?。?）全自動(dòng)燈檢
應(yīng)對(duì)相關(guān)設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)比評(píng)估全自動(dòng)燈檢和人工燈檢的檢測(cè)效能（如Knapp-Kushner測(cè)試），設(shè)備使用前應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查。
?。ㄈ?biāo)簽和說(shuō)明書
1. 包裝標(biāo)簽和說(shuō)明書的體例、規(guī)范和編寫印制應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥品管理法》及國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定。
2. 說(shuō)明書應(yīng)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容一致。
3. 包裝標(biāo)簽的文字表述應(yīng)以說(shuō)明書為依據(jù)，不得超出說(shuō)明書內(nèi)容，不得加入無(wú)關(guān)的文字和圖案。
4. 應(yīng)在說(shuō)明書中載明必要的風(fēng)險(xiǎn)提示，以警示臨床使用，如本品為皮內(nèi)注射，嚴(yán)禁皮下或肌內(nèi)注射（如皮內(nèi)注射用卡介苗）；人血液制品應(yīng)注明病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)提示，供臨床使用時(shí)權(quán)衡利弊。
5. 生產(chǎn)過程使用抗生素、甲醛、裂解劑等原材料時(shí)，應(yīng)在說(shuō)明書中注明對(duì)所用原材料過敏者不得使用的相關(guān)警示語(yǔ)。
（四）包裝步驟與要求
1. 已分裝或凍干后制品，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核并確認(rèn)后，方可進(jìn)行包裝。
2. 包裝前，應(yīng)按質(zhì)量管理部門發(fā)出的包裝通知單所載明的相關(guān)內(nèi)容（如品名、批號(hào)、有效期等）準(zhǔn)備瓶簽或印字戳。瓶簽上的字跡應(yīng)清楚。
3. 包裝過程中應(yīng)仔細(xì)核對(duì)相關(guān)信息，防止錯(cuò)誤和混淆。在包裝過程中，如發(fā)現(xiàn)制品的外觀異常、容器破漏或有異物者應(yīng)剔除。
4. 瓶簽應(yīng)與容器貼實(shí)，不易脫落，瓶簽內(nèi)容不得用粘貼或剪貼的方式進(jìn)行修改或補(bǔ)充。直接印字的制品字跡應(yīng)清楚。
5. 不同制品或同一制品不同規(guī)格，其瓶簽應(yīng)采用不同顏色或式樣，以便于識(shí)別。
6. 每個(gè)最小包裝盒內(nèi)均應(yīng)附有說(shuō)明書。
7. 外包裝箱標(biāo)簽內(nèi)容應(yīng)直接印在包裝箱上。批號(hào)和有效期應(yīng)采用適宜的方法直接打印在包裝箱上，字跡應(yīng)清楚，不易脫落和模糊。
8. 制品包裝全部完成后，應(yīng)及時(shí)清場(chǎng)并填寫清場(chǎng)記錄，同時(shí)應(yīng)對(duì)包裝材料和制品數(shù)量進(jìn)行物料平衡計(jì)算；完成包裝的成品應(yīng)及時(shí)交送成品庫(kù)。
四、貯藏與運(yùn)輸
生物制品貯藏和運(yùn)輸管理應(yīng)符合國(guó)家對(duì)藥品流通和運(yùn)輸?shù)南嚓P(guān)要求。
本通則適用于生物制品成品的貯藏和運(yùn)輸管理。中間品、原液、半成品的貯藏和運(yùn)輸管理應(yīng)符合本版藥典各論或批準(zhǔn)的要求。
?。ㄒ唬┵A藏管理要求
1. 制品的貯藏條件（包括溫、濕度，是否需避光）應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并符合相關(guān)各論或批準(zhǔn)的要求，除另有規(guī)定外，貯藏溫度為2~8℃。
2. 應(yīng)配備專用的冷藏設(shè)備或設(shè)施用于制品貯藏，并按照中國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求劃分區(qū)域，并分門別類有序存放。
（1）倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)合理。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序貯藏成品。
?。?）倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的貯存條件應(yīng)符合制品規(guī)定的條件（如溫、濕度，避光）和安全要求，應(yīng)配備用于冷藏設(shè)備或設(shè)施的溫度監(jiān)控系統(tǒng)。
?。?）應(yīng)對(duì)冷庫(kù)，儲(chǔ)運(yùn)溫、濕度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以及冷藏運(yùn)輸?shù)脑O(shè)施或設(shè)備進(jìn)行使用前驗(yàn)證、使用期間的定期驗(yàn)證及停用時(shí)間超過規(guī)定時(shí)限的驗(yàn)證。
（4）應(yīng)對(duì)貯存、運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備進(jìn)行定期檢查、清潔和維護(hù)，并建立記錄和檔案。
3. 應(yīng)建立制品出入庫(kù)記錄，應(yīng)建立成品銷售、出庫(kù)復(fù)核、退回、運(yùn)輸、不合格制品處理等相關(guān)記錄，記錄應(yīng)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確、有效和可追溯。
（二）運(yùn)輸管理要求
1. 生物制品中所含活性成分對(duì)溫度敏感，運(yùn)輸方式及路徑應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
2. 除另有規(guī)定外，應(yīng)采用冷鏈運(yùn)輸。冷鏈運(yùn)輸，即運(yùn)輸全過程，包括裝卸搬運(yùn)、轉(zhuǎn)換運(yùn)輸方式、外包裝箱組裝與拆除等環(huán)節(jié)，都能使制品始終保持在一定溫度下。疫苗冷鏈運(yùn)輸應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
3. 采用冷鏈運(yùn)輸時(shí)，應(yīng)對(duì)冷鏈運(yùn)輸設(shè)施或設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，并定期進(jìn)行再驗(yàn)證；應(yīng)由專人負(fù)責(zé)對(duì)冷鏈運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備進(jìn)行定期檢查、清潔和維護(hù)，并建立記錄和檔案。
4. 制品的運(yùn)輸溫度應(yīng)符合各論或批準(zhǔn)的溫度要求，溫度范圍的確定應(yīng)依據(jù)制品的穩(wěn)定性試驗(yàn)的驗(yàn)證結(jié)果。
5. 運(yùn)輸時(shí)應(yīng)避免運(yùn)輸過程中震動(dòng)對(duì)制品質(zhì)量的影響。
6. 生物制品運(yùn)輸過程中可能存在難以避免的短暫脫冷鏈時(shí)間，應(yīng)依據(jù)脫冷鏈時(shí)間和溫度對(duì)制品質(zhì)量影響的相關(guān)研究，確定可允許的脫冷鏈時(shí)間和可接受的溫度限度。
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政策法規(guī)
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焦點(diǎn)事件
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標(biāo)準(zhǔn)
