未正確折疊蛋白介導的細胞凋亡
在真核生物體內，為正確折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)是細胞對抗內質網應激的一種重要的自我保護機制。當細胞中出現長時間或高強度的UPR時，三種內質網上的跨膜蛋白PERK、IREI、ATF6在發揮修復作用的同時，也可以同時啟動由ERS介導的三種細胞凋亡途徑。
PERK信號通路
PERK是分布于內質網膜上的一種蛋白激酶。當蛋白正常折疊時，其與分子伴侶如BIP/GRP78相結合形成穩定的復合物；當有蛋白未正常折疊時，未正確折疊的蛋白與BIP/GRP78相結合，競爭性干擾?Bip/Grp78與PERK的相互作用。釋放的PERK通過低聚化和反向自身磷酸化的方式被活化，活化的PERK可以使翻譯起始因子2的α亞單位（eIF-2α）磷酸化。在應激反應的早期磷酸化的eIF2α抑制蛋白質的翻譯與合成，減輕內質網中蛋白折疊的負荷量，從而對細胞起到保護作用；隨著應激反應時間和強度的增加，磷酸化的eIF-2α誘導激活轉錄因子ATF4的轉錄表達，ATF4可以促進凋亡信號分子CHOP/?GADD153的表達，進而促進細胞凋亡。
IREI信號通路
IREI是分布于內質網膜上的另一種蛋白激酶。該信號通路的激活方式與PERK的激活方式相同。當未正常折疊蛋白在內質網中累積時，IREI-BIP/GRP78復合物解離，釋放的IREI寡聚化和反向自身磷酸化后被激活；激活的IREI可以傳導細胞存活信號和細胞凋亡信號。在凋亡的過程中，激活的IRE1招募胞漿調節蛋白TRAF-2，間接招募和激活c—Jun N端激酶，激活的c—Jun N端激酶通過磷酸化抑制Bcl-2家族中抑制凋亡蛋白的活性，促進蛋白凋亡；另一方面激活的TRAF-2同時激活Caspase12，啟動Caspase級聯反應，介導細胞凋亡；此外IRE1還具有核糖核酸酶活性，切割XBP1mRNA，促進XBP1mRNA成熟，增強分子伴侶蛋白和CHO的轉錄表達，從而促進細胞凋亡。
ATF6信號通路
ATF6是內質網膜上的II型跨膜蛋白。ATF6的N端胞內區域包含了b-ZIP的DNA轉錄激活域和核定位信號。在非應激狀態下，以酶原的形式分布于內質網膜上。當在內質網應激狀態下，ATF6以囊泡的方式向高爾基體轉移。在高爾基體中被S1P?和S2P剪切激活，然后再核定位信號的牽引下遷移至細胞核，在細胞核中誘導包括CHOP/?GADD153在內的內質網應激基因的轉錄表達。
PERK、IRE1、ATF6三條信號通路均可對誘導產生CHOP/GADD153，CHOP/GADD153的激活是內質網應激反應的直接結果，CHOP/GADD153在生長停止和細胞死亡中起到重要作用。
